Daraxonrasib en cáncer pancreático metastásico: el primer cambio de escala en la inhibición pan-RAS

El adenocarcinoma ductal pancreático metastásico continúa siendo una de las neoplasias de peor pronóstico. En 2026, el ensayo fase III RASolute 302 aportó evidencia de alta jerarquía sobre daraxonrasib, un inhibidor oral pan-RAS(ON), frente a quimioterapia en pacientes previamente tratados. La supervivencia global mediana alcanzó 13,2 meses frente a 6,7 meses y la supervivencia libre de progresión también mejoró de forma sustancial.

Este hallazgo no equivale a curación ni autoriza extrapolaciones fuera de la población estudiada. Su relevancia reside en demostrar que una estrategia pan-RAS puede traducirse en beneficio clínico en una enfermedad históricamente refractaria a terapias dirigidas.

Las alteraciones de RAS, especialmente KRAS, son impulsores oncogénicos centrales en la gran mayoría de adenocarcinomas ductales pancreáticos. Durante décadas, RAS fue considerado un blanco farmacológico de extrema dificultad por su estructura molecular, alta afinidad por nucleótidos y ausencia de cavidades fácilmente explotables. El avance reciente consiste en pasar de inhibidores restringidos a mutaciones concretas hacia plataformas capaces de interferir con estados activos de múltiples variantes RAS.

RASolute 302 fue un ensayo fase III aleatorizado en pacientes con mPDAC previamente tratados. La publicación informó supervivencia global mediana de 13,2 meses con daraxonrasib frente a 6,7 meses con quimioterapia. En población RAS G12, la supervivencia libre de progresión mediana fue 7,3 frente a 3,5 meses; en la población global, 7,2 frente a 3,6 meses. Los hazard ratios para progresión fueron 0,45 y 0,49, respectivamente, ambos con P<0,001.

Los eventos adversos de grado 3 o superior se observaron en 61,8% con daraxonrasib y 69,6% con quimioterapia; la suspensión por toxicidad relacionada con tratamiento fue 1,2% frente a 11,2%.

Hecho confirmado: el ensayo demuestra superioridad frente al comparador utilizado en supervivencia global y libre de progresión en la población estudiada. Inferencia razonable: la inhibición pan-RAS podría modificar el paradigma terapéutico en tumores previamente considerados insuficientemente accionables. Hipótesis aún no resuelta: la eficacia será igual de robusta en primera línea, enfermedad localizada, combinaciones o subgrupos moleculares específicos.

La magnitud del beneficio es notable, pero exige cautela. La resistencia adquirida sigue siendo biológicamente plausible; los resultados no deben interpretarse como beneficio curativo y el seguimiento prolongado continúa siendo necesario.

Si la autorización regulatoria y las guías clínicas confirman su incorporación, será necesario fortalecer caracterización molecular tumoral, selección de pacientes, farmacovigilancia y análisis de costo-efectividad. El mensaje institucional no es reemplazar quimioterapia de forma indiscriminada, sino preparar circuitos de oncología de precisión capaces de integrar genómica, elegibilidad y seguimiento de toxicidad.

La evidencia corresponde a una población previamente tratada y no establece eficacia en todos los estadios. Deben vigilarse mecanismos de resistencia, calidad de vida a largo plazo, secuenciación óptima y aplicabilidad en sistemas con distinta capacidad diagnóstica.

Daraxonrasib representa un avance relevante porque demuestra en fase III que una estrategia pan-RAS puede mejorar de forma sustancial la supervivencia en mPDAC previamente tratado. La prioridad científica es determinar durabilidad, resistencia, combinaciones y posición óptima en la secuencia terapéutica.